Science：癌症免疫疗法新小分子——VISTA

虽然机体只能庞大的外用体来对外用接种，但特异性也必需控制这种自由基的强度，以免对身心健康组织造成损伤。在基本上10年里，美国科学研究课题Randolph Noelle指导副教授设计团队现在找到了许多被特异性用来“加剧”外用体的分子内部结构。不过，尽管这些被称作“负连续性安正因如此地通气核苷酸”的分子内部结构一般来说是必需的，能够通过通气T细胞膜对自身外用原的外用体来限制胃溃疡的蓬勃发展，但它们也就会像“刹车”一所发限制特异性对肿瘤细胞膜的偷袭。VISTA就是这类负连续性安正因如此地通气核苷酸里面的一种, 在结核病免疫诱导里面起着极为重要。

VISTA正因如此称作V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被找到的其它在活化的T免疫细胞膜上表述的负连续性安正因如此地通气核苷酸不同，VISTA是一种在naïve T免疫细胞膜上表述的诱导连续性细胞核苷酸。先之前才有事实得出结论，敲除VISTA蛋白质就会大幅度挂钩T细胞膜诱导的外用免疫力。

在1月底17日同类型公开发计划表于Science杂志上的一项研究课题里面，Noelle指导副教授设计团队进一步调查了VISTA在确保naïve T细胞膜沉默和施用方面的功能性[1]。

研究课题找到，VISTA的蛋白质有缺陷就会造成naïve T细胞膜亚群的之后分布：沉默（不活动）亚群特别是在减少，记忆所发激活T细胞膜亚群减小。在缺乏固有VISTA表述的情况下，naïve T细胞膜在蛋白质表达遗传蛋白质和转录总体阳庸为就会对T细胞膜细胞核苷酸和细胞膜核苷酸冲动诱发更强的组织起来。VISTA蛋白质有缺陷或用免疫球蛋白受阻VISTA就会造成外用原专一连续性T细胞膜特别是在缩减到以及施用连续性减缓。不过，在增生必须下，VISTA在外用原专一连续性T细胞膜上的表述减缓，其限制 naïve T细胞膜组织起来的能力就会绝迹。研究课题者们忽视，这些找到得出结论，VISTA是naïve T细胞膜一个新颖的负连续性安正因如此地细胞核苷酸。

Noelle指导副教授声称，VISTA显然是通气结核病和胃溃疡连续性传染病里面外用体一个有价值的各种因以次。就像其它负连续性安正因如此地通气核苷酸一所发，在结核病里面受阻VISTA显然就会增强宿主诱发外用专一连续性外用体的能力。

事实上，目之前，才有靶向VISTA的药品踏入医学研究课题先决必须，如CA-170。

CA-170是一款必需连续性靶向PD-L1和VISTA的口服大分子内部结构双重拮外用剂。根据其开发计划商之一Curis部落格介绍，VISTA与PD-L1较强相似的内部结构，两者都是T细胞膜功能性的有效诱导核苷酸。先之前才有食肉动物研究课题得出结论，PD-1/PD-L1强子以及VISTA的联合行动受阻可有所改善某些仿真里面的外用自由基[2]。医学之前图表看出，CA-170在多种仿真里面阳庸出新了类似PD-1或VISTA免疫球蛋白的外用起着，且毒理学研究课题假定其是安正因如此的。

2月底6日，Curis宣告，其合作方Aurigene将资助并积极参与一项IIb/III期随机研究课题，在阳均240唯非鳞状非小细胞膜肺癌(nsNSCLC)症状里面风险评估CA-170联合行动放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上公开发计划表CA-170病人多种类型（包括nsNSCLC）症状的IIa期“篮子研究课题”的医学图表。研究课题结果看出，与各种PD -1/PD-L1免疫球蛋白相对于，CA-170在nsNSCLC症状里面看出出新了良好的稳定连续性和实证。图表默许CA-170也许带入nsNSCLC的病人必需。

除了大分子内部结构CA-170，Curis还在来年1月底从ImmuNext一些公司获得了开发计划和商业化用于结核病病人的VISTA免疫球蛋白的海外版正因如此球权利，包括ImmuNext的领先化合物CI-8993（先之前为JNJ-61610588）——一款处于医学先决必须的VISTA单外用。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作开发计划。2016年，Janssen之后启动了CI-8993的医学研究课题，在Ia期试验里面风险评估其病人晚期实体病变的稳定连续性、药代凝聚态和药效学。研究课题招募了12唯症状，其里面1唯症状出新现了与细胞膜核苷酸释放综合征涉及的血糖限制副起着。以后，Janssen必需结束研究课题，ImmuNext之后获得了对CI-8993的领导权。根据同类型协议，Curis蓝图在2020年之后之后启动CI-8993的Ia/Ib期研究课题。

VISTA也被称作PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），较晚于2011年3月底由Noelle指导副教授设计团队找到。公开发计划表于Journal of Experimental Medicine杂志上的期刊探究，VISTA是负通气T细胞膜自由基的一种新型免疫通气分子内部结构，显然在胃溃疡的蓬勃发展以及结核病免疫监视里面发挥着起着[3]。次年7月底，纽阳均大学展厅阳副教授设计团队在The Journal of Immunology杂志上公开发计划表的一项研究课题称，他们找到了PD-1H（以后被猜测也就是VISTA），且猜测，PD-1H在食肉动物仿真多种组织（包括脾脏、心脏、小脑、肺、肌肉、肾脏、睾丸等）里面以及造血细胞膜表面广泛表述[4]。

以后，陆续有与VISTA（PD-1H）涉及的研究课题公开发计划表。两三年之前，思坦维在开发计划PD-1免疫球蛋白的同时注目到了VISTA（PD-1H）这个免疫通气分子内部结构，并之后启动涉及免疫球蛋白的研发。然而，由于先之前多年来未能鉴定出新VISTA（PD-1H）的金属离子或细胞核苷酸，针对该各种因以次的药品研发实习受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学研究课题们引述了一些涉及成效。唯如，2018年9月底，来自R&D Systems一些公司的研究课题人员年末引述了VISTA（PD-1H）的金属离子——VSIG‐3，且猜测VSIG‐3通过一种新VSIG‐3/VISTA通路诱导人类T细胞膜功能性[5]。而2019年10月底，来自BMS的设计团队在一篇Nature期刊里面探究，VISTA（PD-1H）在酸连续性pH必须下（如微外生态环境里面一所发）必需连续性地参与和诱导T细胞膜，而VISTA胞外域边缘的多个色氨酸(histidine)残基诱导其与粘附和共诱导细胞核苷酸（adhesion and co-inhibitory receptor）P必需以次糖蛋白金属离子-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)融合。研究课题还猜测，在酸连续性外生态环境下必需连续性受阻VISTA(PD-1H)- PSGL-1强子的免疫球蛋白足以在体内逆转VISTA诱导的免疫诱导[6]。

除了这些找到，展厅阳副教授及其合作者来年1月底在PNAS杂志上公开发计划表了一项重要正因如此面连续性，探究了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶格（解像度1.9 Å），并重点研究课题了VISTA(PD-1H)外观上内部结构对其功能性的贡献，这些找到对以后的药品研发较强重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一所发冷门，但VISTA（PD-1H）必要就会日渐受注目，且是一个有意思的各种因以次。之前期研究课题看出，靶向VISTA（PD-1H）的免疫球蛋白融合核苷酸不同显然就会导致实际上显然的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）诱导外用体，另一种是诱导VISTA（PD-1H）激活外用体。对VISTA（PD-1H）金属离子或细胞核苷酸的认识日渐清晰将利于后续的药品研发。是不是该各种因以次终于能不能成药，要取决于能否筛选出新“合适的免疫球蛋白”。尽管目之前这一领域还有很多未能知，但由于VISTA（PD-1H）免疫球蛋白正因如此病人胃溃疡连续性传染病的实用价值（不足之处：展厅阳副教授设计团队2019年12月底公开发计划表在Science Translational Medicine上的一篇研究课题找到，给疾患仿真食肉动物仿真切除PD-1H激动连续性免疫球蛋白后，食肉动物仿真不仅病症时间延迟，皮肤传染病也力图加剧[8]），也有外用的决心，因此，是一个值得之之前探索和已向的各种因以次。

涉及期刊：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

以下内容：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（涉及联：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（涉及联：Science）

3# 涎腺腺所发鞘连续性癌里面cyclin+D1、p27、Ki67表述的研究课题

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（涉及联：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（涉及联：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（涉及联：ImmuNext）

7# 展厅阳设计团队连射两文引述PD-1H免疫诱导通路在胃溃疡病里面的起着